文/藥劑科侯靜怡藥師
一、前言
在美國目前約一千五百多萬人口有糖尿病（Diabetes Mellitus；DM），在台灣也有為數不少的人口罹患此病，所以糖尿病的治療藥物便非常重要，而目前治療藥物的趨勢是藥物能模擬正常胰臟的功能提供胰島素。
本文介紹的insulin glargine（HOE 901; 21A-Gly-30Ba-L-Arg -30Bb-L-Arg-human insulin）是一長效胰島素，由Human insulin類似物重組而成，經由皮下注射，一日一次，睡前給予。
二、藥理
Insulin glargine，在insulin結構中B鏈C端加上兩個Arginine，在A鏈第21個位置將Asparagine（ASN）置換成Glycine（Gly）；在生理中性pH值下insulin glargine比人體天然的insulin較不容易溶解，所以以皮下注射方式在注射部位（pH7.4），就會形成少許沈澱，再緩慢的釋放到組織和血流中，延長作用時間。
三、藥動學及藥效學
Insulin glargine在皮下注射之後，起始作用時間約1小時，4-5小時濃度漸漸上升，可持續維持一高原期約24小時，且無明顯的尖峰濃度產生。而NPH與insulin glargine不同的是有較快的起始作用時間，較明顯的尖峰濃度，和較短的作用時間。
在一研究中(crossover glucose clamp study)1，比較insulin glargine 和NPH在20位Type I 糖尿病病人中，NPH 從注射到作用結束時間為14.5小時，而insulin glargine為24小時。
在另一相關研究中，20位Type I 糖尿病病人中，insulin glargine 與NPH Ultralente的藥物動力學比較，insulin glargine血漿濃度高原期3-24小時，相似於持續皮下注射的insulin lispro（4-24小時）。Insulin glargine的作用時間(duration)為20.5小時，相似於Ultralente（19小時），大於NPH 13.2小時，小於lispro（23.5小時）；肝腎功能損傷者，目前無研究報告，但功能不良者可能會增加insulin的血中循環濃度。
四、臨床實驗
（一）DM Type I:
在Ratner et al (2000)1,2等人對534位DM Type I病人進行28週研究中，比較insulin glargine一日一次睡前和NPH一日一次睡前或一日兩次飯前注射。結果在空腹血糖部分，insulin glargine減少較多（20.2% vsNPH 16.9%），HbA1C只有小部分的減少（insulin glargine vs NPH ：0.16％ vs 0.21％），平均使用劑量insulin glargine減少4.1Unit，但在NPH組反而增加1.8 Unit，一日總量在insulin glargine無改變（0.31U），但在NPH組增加了3.7U。在夜間低血糖的發生比例，insulin glargine比NPH低（18.2％ vs 27.1％）。在這實驗中，以insulin glargine治療有較高的滿意度，因insulin glargine可改善低血糖和高血糖的症狀。
Package insert (2001) Raskin et al (2000)1：共619人，insulin glargine一日一次睡前，NPH一日一次睡前或NPH一日兩次使用且各加insulin lispro飯前併用。目標空腹血糖為79-120mg/dl，使用insulin glargine病人血糖＜119mg/dl達29.6％，NPH只有16.8％。在平均使用insulin劑量上，insulin glargine減少4.5unit，NPH增加0.9unit。
Package insert (2001)，schoenle et al (1999)1：insulin glargine和NPH在3,497位6-15歲的兒童比較。在HbA1C，insulin glargine和NPH都有減少（0.28％ vs 0.27%）。在平均使用劑量，insulin glargine減少1.3U，NPH增加2.4U。一日總量在insulin glargine增加1.9U，NPH 增加3.4U。在發生嚴重低血糖症狀insulin glargine vs NPH（22.4％ vs 28.6％），夜間低血糖（48.3％ vs 50.9％）。
（二）DM Type II
Package insert (2001)1 52週共570位DM Type II 病人，使用insulin glargine或NPH一日一次睡前併用口服降血糖藥物（a sulfonylurea alone, metformin alone，或a sulfonylurea + metformin 或 acarbose），HbA1c和空腹血糖（FPG）2組都有下降（HbA1c insulin glargine vs NPH -0.46％ vs -0.38％, FPG insulin glargine vs NPH -49% vs -46%）。一日總量都有增加（insulin glargine 11.5Unit vs NPH 9 Unit）低血糖發生率兩組相似。
Package insert (2001)1 Rosenstock et al (2001)1,2 28週共518病人，先前已使用insulin 者加入insulin glargine一日一次睡前或NPH一日一次睡前或一日兩次，目標空腹血糖為＜120mg/dl。insulin glargine治療29.6％達到，NPH治療27.1%達到。insulin glargine夜間低血糖發生率較NPH低（31.3% vs 40.2%）
五、劑量及途徑
Insulin glargine由皮下注射給藥，一日一次睡前給予，注射部位有腹部、上臂三角肌、大腿。不可以靜脈給藥，會造成嚴重低血糖。在Type I病人，若從NPH一日一次或Ultralente轉換成insulin glargine，通常不需調整劑量，但若從NPH一日兩次轉換成insulin glargine，則insulin glargine的劑量需減少20％，視病人血糖而定。在Type II病人最近無接受insulin治療，或用口服藥物治療，insulin glargine的起始劑量平均為10unit，一日一次。而接著調整範圍為2-100unit視病人血糖而定。
六、副作用及交互作用
副作用：低血糖、注射部位疼痛、脂質代謝不良、過敏反應、搔癢、紅疹。因insulin glargine為酸性溶液，所以注射時會比NPH疼痛。有一研究比較insulin glargine和NPH疼痛程度，約6.1％ vs 0.3％。低血糖的發生率相似於NPH或比NPH輕微減少，而發生夜間低血糖情形insulin glargine比NPH一日一次睡前注射要少。
注意事項：低血糖、低血鉀、脂質代謝不良、過敏、肝腎損傷病人。
禁忌：不可用於對insulin glargine或賦形劑過敏者（Zinc, m-cresol, glycerol）。
交互作用：以下藥物會增加血糖，與insulin glargine併用時，須增加insulin glargine劑量：corticosteroid、danazol、diuretic、INAH、niacin、estrogen、oral contraceptive、phenothiazine、sympathomimetics、somatotropin。
以下藥物會減低血糖。與insulin glargine併用時須減少insulin glargine劑量：hypoglycemics medication、disopyramide、fibrate、fluoxetine、salicylate、sulfonamide、MAOI、ACEI、Beta-blocker。
注意事項：insulin glargine為酸性溶液，所以不可稀釋或與其他Insulin製劑混合，包括regular human insulin和insulin lispro，也不可以混合在同一針筒內。
未開封的insulin glargine需儲存在2-8度，不可冷凍；若無法冷藏，可在非冷藏下保存28天後就需丟棄，且要避光和熱，不可超過30度。
七、藥物經濟學
Insulin glargine比其他NPH insulin製劑價格高，且insulin glargine不可與其他insulin製劑混合，可能需另使用一針筒，使成本相對提高。
八、病患教育
1.與其他insulin製劑不同，insulin glargine為澄清、無色溶液，且不可與其他insulin混合，否則會造成混濁。
2.Insulin glargine不同於其他中長效insulin是不需要搖勻。
3.因insulin glargine為酸性溶液，所以病人注射時會較疼痛。
4.剛開始使用insulin glargine或調整劑量時，需密切監測血糖。
九、結論
Insulin glargine在2000年已由美國FDA核准，使用在DM Type I 6歲以上和type II 需使用insulin病人。在2001年5月上市。其優點有：一日注射一次，且維持血清中的高原期，作用時間可達24小時，減低夜間低血糖的發生。缺點為太貴，注射部位疼痛，不可其他insulin混合。它被證實與NPH等中長效的insulin有相似效果，但夜間低血糖症狀低於NPH製劑，insulin glargine適用於早上血糖高者及夜間使用NPH造成低血糖者。
Reference
1.Terri L, Danial B, John W, Keith C. Insulin Glargine: A New Basal insulin. The Annals of Pharmacotherapy. 2002 June; 36:1019-25.
2.Lindsey R, Chad P. Insulin Glargine: A New Long-acting insulin product. Am J Health-Syst pharm. 2002 Apr; 59:643-9.
3.Micromedex. |
